Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease
Liew F., Efstathiou C., Fontanella S., Richardson M., Saunders R., Swieboda D., Sidhu JK., Ascough S., Moore SC., Mohamed N., Nunag J., King C., Leavy OC., Elneima O., McAuley HJC., Shikotra A., Singapuri A., Sereno M., Harris VC., Houchen-Wolloff L., Greening NJ., Lone NI., Thorpe M., Thompson AAR., Rowland-Jones SL., Docherty AB., Chalmers JD., Ho L-P., Horsley A., Raman B., Poinasamy K., Marks M., Kon OM., Howard LS., Wootton DG., Quint JK., de Silva TI., Ho A., Chiu C., Harrison EM., Greenhalf W., Baillie JK., Semple MG., Turtle L., Evans RA., Wain LV., Brightling C., Thwaites RS., Openshaw PJM., Abel K., Adamali H., Adeloye D., Adeyemi O., Adrego R., Jimenez LA., Ahmad S., Haider NA., Ahmed R., Ahwireng N., Ainsworth M., Alamoudi A., Ali M., Aljaroof M., Allan L., Allen R., Allerton L., Allsop L., Allt AM., Almeida P., Al-Sheklly B., Altmann D., Corral MA., Amoils S., Anderson D., Antoniades C., Arbane G., Arias AM., Armour C., Armstrong L., Armstrong N., Arnold D., Arnold H., Ashish A., Ashworth A., Ashworth M., Aslani S., Assefa-Kebede H., Atkin P., Atkin C., Aul R., Aung H., Austin L., Avram C., Avramidis N., Ayoub A., Babores M., Baggott R., Bagshaw J., Baguley D., Bailey E., Baillie JK., Bain S., Bakali M., Bakau M., Baldry E., Baldwin M., Baldwin D., Ballard C., Banerjee A., Bang D., Barker RE., Barman L., Barran P., Barratt S., Barrett F., Basire D., Basu N., Bates M., Bates A., Batterham R., Baxendale H., Baxter G., Bayes H., Beadsworth M., Beckett P., Beggs M., Begum M., Beirne P., Bell M., Bell R., Bennett K., Beranova E., Bermperi A., Berridge A., Berry C., Betts S., Bevan E., Bhui K., Bingham M., Birchall K., Bishop L., Bisnauthsing K., Blaikely J., Bloss A., Bolger A., Bolton C., Bonnington J., Botkai A., Bourne C., Bourne M., Bramham K., Brear L., Breen G., Breeze J., Breeze K., Briggs A., Bright E., Brill S., Brindle K., Broad L., Broadley A., Brookes C., Broome M., Brown V., Brown M., Brown J., Brown J., Brown A., Brown A., Brown M., Brown J., Brugha T., Brunskill N., Buch M., Buckley P., Bularga A., Bullmore E., Bunker J., Burden L., Burdett T., Burn D., Burns G., Burns A., Busby J., Butcher R., Butt A-T., Byrne S., Cairns P., Calder PC., Calvelo E., Carborn H., Card B., Carr C., Carr L., Carson G., Carter P., Casey A., Cassar M., Cavanagh J., Chablani M., Chalder T., Chalmers JD., Chambers R., Chan F., Channon KM., Chapman K., Charalambou A., Chaudhuri N., Checkley A., Chen J., Cheng Y., Chetham L., Childs C., Chilvers E., Chinoy H., Chiribiri A., Chong-James K., Choudhury N., Choudhury G., Chowienczyk P., Christie C., Chrystal M., Clark C., Clark D., Clarke J., Clohisey S., Coakley G., Coburn Z., Coetzee S., Cole J., Coleman C., Conneh F., Connell D., Connolly B., Connor L., Cook A., Cooper S., Cooper B., Cooper J., Copeland D., Cosier T., Coughlan E., Coulding M., Coupland C., Cox E., Craig T., Crisp P., Cristiano D., Crooks M., Cross A., Cruz I., Cullinan P., Cuthbertson D., Daines L., Dalton M., Daly P., Daniels A., Dark P., Dasgin J., David C., David A., Davies F., Davies E., Davies K., Davies G., Davies G., Davies M., Dawson J., Dawson C., Daynes E., Soyza AD., Deakin B., Deans A., Deas C., Deery J., Defres S., Dell A., Dempsey K., Denneny E., Dennis J., Dewar A., Dharmagunawardena R., Diar-Bakerly N., Dickens C., Dipper A., Diver S., Diwanji S., Dixon M., Djukanovic R., Dobson H., Dobson SL., Docherty AB., Donaldson A., Dong T., Dormand N., Dougherty A., Dowling R., Drain S., Draxlbauer K., Drury K., Dulawan P., Dunleavy A., Dunn S., Dupont C., Earley J., Easom N., Echevarria C., Edwards S., Edwardson C., Elliott A., Elliott K., Ellis Y., Elmer A., El-Taweel H., Evans T., Evans R., Evans D., Evans R., Evans H., Evans J., Evenden C., Evison L., Fabbri L., Fairbairn S., Fairman A., Fallon K., Faluyi D., Favager C., Fayzan T., Featherstone J., Felton T., Ferreira V., Finch J., Finney S., Finnigan J., Finnigan L., Fisher H., Fletcher S., Flockton R., Flynn M., Foot H., Foote D., Ford A., Forton D., Fraile E., Francis C., Francis R., Francis S., Frankel A., Fraser E., Free R., French N., Fu X., Fuld J., Furniss J., Garner L., Gautam N., Geddes J., George J., George P., Gibbons M., Gill R., Gill M., Gilmour L., Gleeson F., Glossop J., Glover S., Goodman N., Goodwin C., Gooptu B., Gordon H., Gorsuch T., Greatorex M., Greenhaff P., Greenhalf W., Greenhalgh A., Greenwood J., Gregory R., Gregory H., Grieve D., Griffin D., Griffiths L., Guerdette A-M., Guillen-Guio B., Gummadi M., Gupta A., Gurram S., Guthrie E., Guy Z., Hadley K., Haggar A., Hainey K., Hairsine B., Haldar P., Hall L., Hall I., Halling-Brown M., Hamil R., Hancock A., Hancock K., Hanley N., Haq S., Hardwick H., Hardy T., Hardy E., Hargadon B., Harrington K., Harris E., Harrison E., Harrison P., Hart N., Harvey A., Harvey M., Harvie M., Haslam L., Hastie C., Havinden-Williams M., Hawkes J., Hawkings N., Haworth J., Hayday A., Haynes M., Hazeldine J., Hazelton T., Heaney L., Heeley C., Heeney J., Heightman M., Heller S., Henderson M., Henson H., Hesselden L., Hewitt M., Highett V., Hillman T., Hiwot T., Ho L-P., Hoare M., Hoare A., Hockridge J., Hogarth P., Holbourn A., Holden S., Holdsworth L., Holgate D., Holland M., Holloway L., Holmes K., Holmes M., Holroyd-Hind B., Holt L., Hormis A., Horsley A., Hosseini A., Hotopf M., Howard LS., Howard K., Howell A., Hufton E., Hughes RA., Hughes J., Hughes A., Humphries A., Huneke N., Hurditch E., Hurst J., Husain M., Hussell T., Hutchinson J., Ibrahim W., Ilyas F., Ingham J., Ingram L., Ionita D., Isaacs K., Ismail K., Jackson T., Jacob J., James WY., Jang W., Jarman C., Jarrold I., Jarvis H., Jastrub R., Jayaraman B., Jenkins G., Jezzard P., Jiwa K., Johnson C., Johnson S., Johnston D., Jolley C., Jones S., Jones H., Jones L., Jones I., Jones G., Jones H., Jones M., Jones D., Jose S., Kabir T., Kaltsakas G., Kamwa V., Kanellakis N., Kaprowska S., Kausar Z., Keenan N., Kelly S., Kemp G., Kerr S., Kerslake H., Key A., Khan F., Khunti K., Kilroy S., King B., King C., Kingham L., Kirk J., Kitterick P., Klenerman P., Knibbs L., Knight S., Knighton A., Kon OM., Kon S., Kon S., Korszun A., Koychev I., Kurasz C., Kurupati P., Laing C., Lamlum H., Landers G., Langenberg C., Lavelle-Langham L., Lawrie A., Lawson C., Lawson C., Layton A., Lea A., Lee JH., Lee E., Lee D., Leitch K., Lenagh R., Lewis V., Lewis J., Lewis K., Lewis D., Lewis-Burke N., Li X., Light T., Lightstone L., Lilaonitkul W., Lim L., Linford S., Lingford-Hughes A., Lipman M., Liyanage K., Lloyd A., Logan S., Lomas D., Lone NI., Loosley R., Lord J., Lota H., Lovegrove W., Lozano-Rojas D., Lucey A., Lucy G., Lukaschuk E., Lye A., Lynch C., MacDonald S., MacGowan G., Macharia I., Mackie J., Macliver L., Madathil S., Madzamba G., Magee N., Magtoto M., Mairs N., Majeed N., Major E., Malein F., Malim M., Mallison G., Man W., Mandal S., Mangion K., Manisty C., Manley R., March K., Marciniak S., Marino P., Mariveles M., Marks M., Marouzet E., Marsh S., Marshall M., Marshall B., Martin J., Martineau A., Martinez LM., Maskell N., Matila D., Matimba-Mupaya W., Matthews L., Mbuyisa A., McAdoo S., McAllister-Williams H., McArdle P., McArdle A., McAulay D., McCann G., McCormick W., McCormick J., McCourt P., McCracken C., McGarvey L., McGee C., Mcgee K., McGinness J., McGlynn K., McGovern A., McGuinness H., McInnes IB., McIntosh J., McIvor E., McIvor K., McLeavey L., McMahon A., McMahon M., McMorrow L., Mcnally T., McNarry M., McNeill J., McQueen A., McShane H., Mears C., Megson C., Megson S., Mehta P., Meiring J., Melling L., Mencias M., Menke R., Menzies D., Morillas MM., Michael A., Michael B., Miller CA., Milligan L., Mills N., Mills C., Mills G., Milner L., Misra S., Mitchell J., Mohamed A., Mohammed S., Molyneaux P., Monteiro W., Moriera S., Morley A., Morrison L., Morriss R., Morrow A., Moss P., Moss A., Motohashi K., Msimanga N., Mukaetova-Ladinska E., Munawar U., Murira J., Nanda U., Nassa H., Nasseri M., Nathu R., Neal A., Needham R., Neill P., Neubauer S., Newby DE., Newell H., Newman J., Newman T., Newton-Cox A., Nichols TE., Nicholson T., Nicolaou C., Nicoll D., Nikolaidis A., Nikolaidou C., Nolan CM., Noonan M., Norman C., Novotny P., Ntotsis K., Nwafor L., Nwanguma U., Nyaboko J., O’Brien L., O’Brien C., Odell N., O’Donnell K., Ogbole G., Ogg G., Olaosebikan O., Oliver C., Omar Z., O’Regan DP., Orriss-Dib L., Osborne L., Osbourne R., Ostermann M., Overton C., Owen J., Oxton J., Pack J., Pacpaco E., Paddick S-M., Painter S., Pairo-Castineira E., Pakzad A., Palmer S., Papineni P., Paques K., Paradowski K., Pareek M., Parekh D., Parfrey H., Pariante C., Parker S., Parkes M., Parmar J., Patale S., Patel M., Patel B., Patel S., Pattenadk D., Pavlides M., Payne S., Pearce L., Pearl J., Peckham D., Pendlebury J., Peng Y., Pennington C., Peralta I., Perkins E., Peterkin Z., Peto T., Petousi N., Petrie J., Pfeffer P., Phipps J., Piechnik S., Pimm J., Hanley KP., Pius R., Plant H., Plein S., Plekhanova T., Plowright M., Poinasamy K., Polgar O., Poll L., Porter J., Porter J., Portukhay S., Powell N., Prabhu A., Pratt J., Price A., Price C., Price C., Price L., Price D., Price L., Prickett A., Propescu I., Propescu J., Prosper S., Pugmire S., Quaid S., Quigley J., Quint JK., Qureshi H., Qureshi IN., Radhakrishnan K., Rahman N., Ralser M., Raman B., Ramos H., Ramos A., Rangeley J., Rangelov B., Ratcliffe L., Ravencroft P., Rawlik K., Reddington A., Reddy R., Reddy A., Redfearn H., Redwood D., Reed A., Rees M., Rees T., Regan K., Reynolds W., Ribeiro C., Richards A., Richardson E., Richardson M., Rivera-Ortega P., Roberts K., Robertson E., Robinson L., Robinson E., Roche L., Roddis C., Rodger J., Rogers N., Ross G., Ross A., Rossdale J., Rostron A., Rowe A., Rowland J., Rowland MJ., Rowland A., Rowland-Jones SL., Roy M., Roy K., Rudan I., Russell R., Russell E., Saalmink G., Sabit R., Sage B., Samakomva T., Samani N., Samat AA., Sampson C., Samuel K., Samuel R., Sanders ZB., Sanderson A., Sapey E., Saralaya D., Sargant J., Sarginson C., Sass T., Sattar N., Saunders K., Saunders P., Saunders R., Saunders L., Savill H., Saxon W., Sayer A., Schronce J., Schwaeble W., Scott J., Scott K., Selby N., Sewell TA., Shah K., Shah A., Shah P., Shankar-Hari M., Sharma M., Sharpe C., Sharpe M., Shashaa S., Shaw A., Shaw V., Shaw K., Sheikh A., Shelton S., Shenton L., Shevket K., Short J., Siddique S., Siddiqui S., Sidebottom J., Sigfrid L., Simons G., Simpson N., Simpson J., Singapuri A., Singh S., Singh C., Singh S., Sissons D., Skeemer J., Slack K., Smith D., Smith N., Smith A., Smith J., Smith L., Smith S., Soares M., Solano T., Solly R., Solstice AR., Soulsby T., Southern D., Sowter D., Spears M., Spencer L., Speranza F., Stadon L., Stanel S., Steeds R., Steele N., Steiner M., Stensel D., Stephens G., Stephenson L., Stern M., Stewart I., Stimpson R., Stockdale S., Stockley J., Stoker W., Stone R., Storrar W., Storrie A., Storton K., Stringer E., Strong-Sheldrake S., Stroud N., Subbe C., Sudlow C., Suleiman Z., Summers C., Summersgill C., Sutherland D., Sykes DL., Sykes R., Talbot N., Tan AL., Tarusan L., Tavoukjian V., Taylor J., Taylor A., Taylor C., Taylor JP., Te A., Tedd H., Tee C., Teixeira J., Tench H., Terry S., Thackray-Nocera S., Thaivalappil F., Thamu B., Thickett D., Thomas D., Thomas S., Thomas C., Thomas A., Thomas-Woods T., Thompson AAR., Thompson T., Thornton T., Thorpe M., Tilley J., Tinker N., Tiongson G., Tobin M., Tomlinson J., Tong C., Toshner M., Touyz R., Treibel T., Tripp KA., Trivedi D., Tunnicliffe EM., Turnbull A., Turner K., Turner S., Turner V., Turner E., Turney S., Turton H., Ugoji J., Ugwuoke R., Upthegrove R., Valabhji J., Ventura M., Vere J., Vickers C., Vinson B., Vogiatzis I., Wade E., Wade P., Wainwright T., Wajero L., Walder S., Walker S., Walker S., Wall E., Wallis T., Walmsley S., Walsh S., Walsh JA., Warburton L., Ward TJC., Warwick K., Wassall H., Waterson S., Watson L., Watson E., Watson J., Webster M., McCall JW., Welch H., Welch C., Welsh B., Wessely S., West S., Weston H., Wheeler H., White S., Whitehead V., Whitney J., Whittaker S., Whittam B., Whitworth V., Wight A., Wild J., Wilkins M., Wilkinson D., Williams N., Williams N., Williams B., Williams J., Williams-Howard SA., Willicombe M., Willis G., Willoughby J., Wilson A., Wilson I., Wilson D., Window N., Witham M., Wolf-Roberts R., Wood C., Woodhead F., Woods J., Wootton D., Wormleighton J., Worsley J., Wraith D., Brown CW., Wright C., Wright S., Wright L., Wyles J., Wynter I., Xie C., Xu M., Yasmin N., Yasmin S., Yates T., Yip KP., Young S., Young B., Young A., Yousuf AJ., Zawia A., Zeidan L., Zhao B., Zheng B., Zongo O., Adeniji K., Agranoff D., Agwuh K., Ahmed KA., Ail D., Aldera EL., Alegria A., Alex B., Allen S., Andrikopoulos P., Angus B., Armstrong JA., Ashish A., Ashworth M., Asiimwe IG., Atkinson D., Bach B., Baillie JK., Bakshi S., Barclay WS., Bari S., Barlow G., Barlow SL., Barnass S., Barrett N., Bassford C., Basude S., Baxter D., Beadsworth M., Bernatoniene J., Berridge J., Berry C., Best N., Bogaert D., Booth L., Bothma P., Brennan B., Brittain-Long R., Bullock K., Bulteel N., Burden T., Burtenshaw A., Carlucci N., Carson G., Caruth V., Cass E., Catterall BWA., Chadwick D., Chambler D., Chand M., Chechi K., Chee N., Child J., Chukkambotla S., Clark R., Clark T., Clark JJ., Clarke EA., Clohisey S., Cole S., Collini P., Connor M., Cooke GS., Cooper L., Cosgrove C., Coutts A., Cox H., Cupitt J., Cutino-Moguel M-T., da Silva Filipe A., Dalton J., Dark P., Davis C., Dawson C., de Silva T., Dervisevic S., Dincarslan O., Carracedo AD., Docherty AB., Donegan C., Donelly L., Donnison P., Donohue C., Santos Correia GD., Douthwaite S., Drake TM., Drummond A., Dumas M-E., Dunn C., Dunning J., DuRand I., Dushianthan A., Dyer T., Dyer P., Elliott A., Evans C., Evans A., Eziefula C., Fairfield CJ., Fawkes A., Fegan C., Finch L., Finn A., Fisher LWS., Flaherty L., Fletcher T., Foster T., Fullerton D., Gamble C., Garcia-Dorival I., Garg A., Garg S., Gilchrist T., Girvan M., Gkrania-Klotsas E., Godden J., Goldsmith A., Graham C., Grammatikopoulos T., Green CA., Greenhalf W., Griffin J., Griffiths F., Gunning P., Gupta RK., Hafezi K., Halpin S., Hardwick H., Hardy E., Harrison EM., Harrison J., Hartley C., Hartshorn S., Harvey D., Havalda P., Hawcutt DB., Hendry R., Ho AYW., Hobrok M., Hodgson L., Holden K., Holmes A., Horby PW., Hormis A., Howard J., Ijaz S., Jackson C., Jacobs M., Jain S., Jennings P., Jensen RL., Jones CB., Jones TR., Kaliappan A., Kasipandian V., Keating S., Kegg S., Kelsey M., Kendall J., Kerrison C., Kerslake I., Khandaker S., Khoo S., King K., Kiy RT., Klenerman P., Knight SR., Knight S., Koch O., Koduri G., Koshy G., Koukorava C., Laha S., Lahnsteiner E., Laird S., Lake A., Lant S., Larkin S., Latawiec D., Lavelle-Langham L., Law A., Lee J., Leeming G., Lefteri D., Leiner T., Lett L., Lewis M., Liggi S., Lillie P., Lim WS., Limb J., Linnett V., Little J., Livoti LA., Lyttle M., MacGillivray L., Maclean A., MacMahon M., MacNaughton E., Mancini M., Mankregod R., Marsh L., Maslen L., Massey H., Masson H., Matovu E., Maziere N., McCafferty S., McCullough K., McDonald SE., McDonald S., McEvoy L., McEwen R., McLauchlan J., Mclean KA., Meda M., Mentzer AJ., Merson L., Metelmann S., Meynert AM., Miah NS., Middleton J., Mills G., Minton J., Mitchell J., Mohandas K., Mok Q., Moon J., Moore E., Moore SC., Morgan P., Morrice K., Morris C., Mortimore K., Moses S., Mpenge M., Mulla R., Murphy D., Murphy L., Murphy M., Murphy EG., Nagarajan T., Nagel M., Nelson M., Norman L., Norris L., Norris L., Noursadeghi M., Olanipekun M., Oosthuyzen W., Openshaw PJM., Osagie A., O’Shea MK., Ostermann M., Otahal I., Pais M., Palmarini M., Palmieri C., Panchatsharam S., Papakonstantinou D., Papineni P., Paraiso H., Patel B., Pattison N., Paxton WA., Penrice-Randal R., Pepperell J., Peters M., Phull M., Pilgrim J., Pintus S., Pius R., Planche T., Plotkin D., Pollakis G., Post F., Price N., Price D., Prince T., Prout R., Rae N., Rambaut A., Reschreiter H., Reynolds T., Richardson N., Ridley PM., Roberts M., Roberts S., Roberts D., Robertson DL., Rose A., Rousseau G., Ruge B., Russell CD., Ryan B., Sales D., Saluja T., Sancho-Shimizu V., Sands C., Saviciute E., Schmid M., Scott JT., Scott-Brown J., Semple MG., Shah A., Shankar-Hari M., Shanmuga P., Sharma A., Shaw CA., Shaw VE., Shawcross A., Shears RK., Sigfrid L., Pooni JS., Sizer J., Small B., Smith R., Snelson C., Solomon T., Spencer RG., Spittle N., Sriskandan S., Staines N., Stambach T., Stewart R., Stuart D., Subramaniam KS., Subudhi P., Summers C., Swann OV., Szakmany T., Szemiel A., Taggart A., Tait S., Takats Z., Takis P., Tanianis-Hughes J., Tatham K., Tedder RS., Thomas J., Thomas J., Thompson R., Thompson C., Thomson EC., Tridente A., Trochu E., Tupper-Carey D., Turtle LCW., Twagira M., Vallotton N., van Tonder L., Vancheeswaran R., Vincent R., Vincent-Smith L., Visuvanathan S., Vuylsteke A., Waddy S., Wake R., Walden A., Welters I., Wham M., Whitehouse T., Whittaker P., Whittington A., Wijesinghe M., Wilcock E., Williams M., Wilson L., Winchester S., Wiselka M., Wolverson A., Wootton DG., Workman A., Wrobel N., Yates B., Young P., Zambon M., Zhang JE.
AbstractOne in ten severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infections result in prolonged symptoms termed long coronavirus disease (COVID), yet disease phenotypes and mechanisms are poorly understood1. Here we profiled 368 plasma proteins in 657 participants ≥3 months following hospitalization. Of these, 426 had at least one long COVID symptom and 233 had fully recovered. Elevated markers of myeloid inflammation and complement activation were associated with long COVID. IL-1R2, MATN2 and COLEC12 were associated with cardiorespiratory symptoms, fatigue and anxiety/depression; MATN2, CSF3 and C1QA were elevated in gastrointestinal symptoms and C1QA was elevated in cognitive impairment. Additional markers of alterations in nerve tissue repair (SPON-1 and NFASC) were elevated in those with cognitive impairment and SCG3, suggestive of brain–gut axis disturbance, was elevated in gastrointestinal symptoms. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-specific immunoglobulin G (IgG) was persistently elevated in some individuals with long COVID, but virus was not detected in sputum. Analysis of inflammatory markers in nasal fluids showed no association with symptoms. Our study aimed to understand inflammatory processes that underlie long COVID and was not designed for biomarker discovery. Our findings suggest that specific inflammatory pathways related to tissue damage are implicated in subtypes of long COVID, which might be targeted in future therapeutic trials.